Varón de 25 años que en julio de 1997 fue hospitalizado por hipertensión arterial severa (220/110 mmHg) e insuficiencia renal avanzada sin evidencias de una enfermedad sistémica. Los riñones eran de tamaño normal. Una biopsia mostró una glomerulonefritis crescéntica avanzada con depósitos de IgA y C'3. El paciente ingresó a hemodiálisis crónica tres semanas después. Posteriormente fue incorporado a la lista de espera de trasplante renal.
A los 40 meses en hemodiálisis comenzó a anemizarse, a pesar de recibir eritropoyetina 6.000 U semanales, hierro, complejo B y ácido fólico. En 8 meses, el hematocrito cayó de 29,6% a 16,9%. Se descartó una hemorragia digestiva. Fue hospitalizado a los 48 meses de estar en hemodiálisis, constatándose leucopenia (3.800 mm3) y trombopenia severa (11.000 mm3) con un volumen corpuscular medio de 126 u3. Se planteó una megaloblastosis o un síndrome de Evans. Los niveles de vitamina B12, ferritina y láctico deshidrogenasa estuvieron elevados y los de ácido fólico, test de Coombs, hemosiderina en orina, tiempo parcial de tromboplastina activada, protrombinemia, productos de degradación del fibrinógeno, antígeno de superficie del virus B de la hepatitis, anticuerpos para el virus de inmunodeficiencia adquirida y virus C, anticuerpos antinucleares y anti ADN fueron normales o negativos. El mielograma mostró una médula hipercelular por hiperplasia eritroblástica (58%) y el resto de las series normales. Una ecotomografía abdominal mostró un bazo de 12,2 por 6,6 cm y un bazo accesorio de 2,8 por 2,0 cm.
El enfermo presentó insuficiencia cardíaca y sangrado de mucosas por lo que se inició, empíricamente, terapia esteroidal con 1 g de metilprednisolona por 3 días, seguido de prednisona 60 mg/día. Ello produjo un ascenso en el hematocrito hasta 28,3% y de plaquetas hasta 66.000 mm3 en el lapso de una semana. Fue dado de alta recibiendo losartan, hierro, ácido fólico y prednisona (previo a la hospitalización recibía metildopa, hidralazina y sertralina, las que fueron suspendidas por la eventualidad de que tuvieran un rol en sus citopenias). Al mes siguiente, recibiendo prednisona, el hematocrito, los leucocitos y las plaquetas cayeron hasta 14%, 4.100 mm3 y 5.000 mm3, respectivamente. El recuento de reticulocitos fue 0,3% y el volumen corpuscular medio 106 u3. Presentó hematuria macroscópica, epistaxis, equimosis y petequias difusas. Se hospitalizó y recibió transfusión de eritrocitos y plaquetas. Se sospechó una hemoglobinuria paroxística nocturna que se descartó por la normalidad del test de Ham y de sucrosa, reactividad normal de los monocitos para el antígeno CD14, CD55 y CD59 en eritrocitos y neutrófilos. Un segundo mielograma mostró importante reducción de la celularidad respecto al de 2 meses antes, con una serie eritroblástica proporcionalmente aumentada (49,5%) y la megacariocítica disminuida acentuadamente. La biopsia de médula ósea mostró una hipoplasia marcada y escasos megacariocitos. Se diagnosticó una aplasia medular. Una resonancia nuclear magnética de la médula ósea mostró su reemplazo por tejido graso. Se inició terapia con gammaglobulina iv 25 g/día durante 6 días, la cual no tuvo ningún efecto.
El 27 de noviembre de 2001 se inició terapia con ciclosporina en dosis inicial de 6 mg/kg/día asociando luego ketoconazol, con el objeto de reducir el gasto en ciclosporina. Se observó una rápida respuesta con ascenso en las tres series desde la segunda semana de su empleo. Meses después, se reincorporó al paciente a la lista de espera de trasplante renal.
El 7 de agosto de 2002 recibió un trasplante renal de un donante cadavérico. A la ciclosporina y ketoconazol se adicionó micofenolato mofetil 1.000 mg y prednisona 60 mg desde el primer día del trasplante. Evolucionó con una falla renal oligúrica por lo que continuó hemodializándose durante las primeras tres semanas. Una biopsia renal a los 14 días mostró evidencias de una necrosis tubular aguda en recuperación y un rechazo celular agudo leve. Se administraron 500 mg de metilprednisolona y en los días siguientes recuperó la diuresis retirándose la hemodiálisis.
Durante el primer mes del trasplante se produjo una caída importante en las tres series hematopoyéticas. Un mielograma y biopsia de médula ósea realizadas a los 30 días del injerto, mostraron a las tres series en proporción adecuada concluyéndose que existía una hipoplasia medular leve. El paciente egresó a las 6 semanas del trasplante con creatinina de 2,4 mg/dl y un clearence de creatinina de 37,6 ml/min. En los meses siguientes se produjo un ascenso progresivo de las tres series y a los 4 meses del injerto ellas estaban en rangos normales. A los 10 meses del trasplante su hematocrito era 50%, leucocitos 5.900 mm3, las plaquetas 270.000 mm3, creatinina 2,1 mg/dl y el clearence de creatinina 33 ml/min.
Discusión
El paciente, luego de 40 meses en hemodiálisis crónica, inició una anemización progresiva con macrocitosis (volumen corpuscular medio de 126 u3) asociada a leucopenia y trombocitopenia que hizo sospechar una anemia megaloblástica, si bien recibía suplementación de vitamina B12 y folatos. Esta hipótesis fue descartada por la ausencia de megaloblastosis medular y los niveles séricos de dichas vitaminas.
También se planteó una anemia hemolítica y trombopenia autoinmunes (síndrome de Evans). El uso de hidralazina y metildopa eran factores de riesgo para una anemia hemolítica. Ello no fue apoyado por el laboratorio dado que el test de Coombs y los anticuerpos antinucleares fueron negativos y no existía reticulocitosis.
Una tercera posibilidad diagnóstica fue una aplasia pura de células rojas, la que se caracteriza por una anemia severa con volumen corpuscular medio normal o elevado, depósitos de hierro aumentados, ausencia de reticulocitos y de precursores eritroides en la médula ósea. La forma adquirida puede ser idiopática o asociarse a enfermedades autoinmunes, infecciones, uso de drogas, neoplasias hematológicas, tumores sólidos y durante el embarazo. En estos trastornos se han aislado linfocitos T citotóxicos capaces de inducir apoptosis en las células troncales y de inhibir a las colonias eritroides en cultivos de células medulares de sujetos sanos.
En los últimos años se ha descrito aplasia pura de células rojas en pacientes en hemodiálisis crónica que utilizan eritropoyetina recombinante humana. Se produciría la formación de anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina capaces de inhibir en cultivos in vitro la formación de colonias eritroides de células medulares de sujetos normales. La suspensión de la eritropoyetina y la terapia con ciclosporina y corticoides son capaces de revertir el trastorno10. En este paciente, en el mielograma inicialmente fue descrita una hiperplasia de la serie roja, lo que descartó una aplasia pura de células rojas. Es probable que la muestra haya sido de un islote de la médula en que la serie roja estaba menos afectada que las otras series, lo que simuló una hiperplasia eritropoyética. Si bien el bazo estaba ligeramente aumentado de tamaño, para lo que no tenemos una explicación, no se consideró que un hiperesplenismo fuera la causa de las citopenias. La trombopenia severa con sangramiento de mucosas y la presencia de megacariocitos normales en la médula indujo a utilizar corticoides, lo que produjo un incremento en el número de plaquetas en la primera semana de su uso, lo que incrementó la sospecha de una trombopenia inmunológica. Un mes después, estando con esteroides en dosis altas, recurrieron las citopenias lo que hizo plantear la hipótesis de una hemoglobinuria paroxística nocturna lo cual se descartó. Por el fracaso del empleo de gammaglobulina ev, se repitió el mielograma y se efectuó una biopsia de médula ósea para conocer si habían cambios respecto a la practicada dos meses antes. Estas mostraron una aplasia medular severa. Por la sospecha de un mecanismo inmunológico, dada la buena respuesta inicial a los esteroides se inició terapia con ciclosporina. Ella rápidamente tuvo un efecto beneficioso permitiendo al paciente reingresar a la lista de espera de trasplante renal.
Se ha planteado una teoría integradora para la aplasia medular que postula que el daño inducido por sustancias químicas, virus, drogas u otros antígenos, produciría una activación de linfocitos T, produciendo una respuesta inhibitoria sobre las células troncales mediadas por citoquinas como interferón gamma e inducción de apoptosis.
Las terapias para los pacientes con anemia aplástica son el trasplante de células hematopoyéticas y la terapia inmunosupresora. Como la mayoría no tiene un donante compatible, la segunda opción es la más frecuentemente empleada. Se han utilizado en forma aislada o combinada la timoglobulina, ciclosporina, los esteroides, los factores estimulantes de colonias, inmunoglobulina ev y la ciclofosfamida. Estudios recientes han comunicado que el uso combinado de los cuatro primeros logra remisiones en 77% de los pacientes a los 3 meses y sobrevidas actuariales de hasta 87% a los 5 años.
Este paciente, gracias al empleo de ciclosporina logró superar su anemia aplástica, condición que no tenía ninguna relación con su nefropatía y recibir un trasplante renal exitosamente. Si bien en los primeros meses del trasplante renal hubo un deterioro en el recuento de plaquetas y anemia, éstos se revirtieron a los cuatro meses sin modificar la terapia. Es posible que el empleo del micofenolato pueda haber tenido un efecto frenador sobre la médula ósea especialmente durante el período en que la función renal no se había recuperado.
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